Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展亚太区回顾

风湿病层面这两项实质性获选回顾为我们展现了在过去的 2018 年当中所取得的这两项实质性，在这些社论当中，该层面的主要专家描绘出了他们挑选的本获选 3-5 项这两项实质性，概述了它们的临床直接影响，以及对当前和未来研究课题的直接影响。

该获选回顾因特网发表于风湿层面权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（直接影响系数 IF：15.661）上，小编将带您领略风湿病层面当中间地带实质性的精彩内容。

1-风湿热的公共卫生和化学疗法

2018 年，风湿热心脏病的化学疗法取得了重大实质性，经常出现了一种一新由护士为首的叛低小鼠胆红素的管理机构法则，并有证据表明别嘌呤醇显然比非布司他具有更好的缺血性稳定性。

这两项实质性：

以护士为为首的护理可以增加风湿热病征的治果，而且具直接率效益 1

非布司他在风湿热和缺血性疾病病征当中应审慎运用于 2

IL-1β肽康纳单外用可以公共卫生风湿热心脏病而不转变小鼠胆红素水平 3

风湿热的管理机构建议

编号

自荐意见

1

卫生人员需缺少卫生系统性数据，做好病征教育工作

卫生人员运用于风湿病学可能会小鼠胆红素建议来进行达标化学疗法，进而缺少直接的风湿热管理机构

解决问题病征对疾病的看法，并向他们缺少有关风湿热的性质、状况、关联、负面直接影响和化学疗法方案的数据

2

评估风湿热的严重程度和并发症

风湿热的严重程度可以通过风湿热盆的假定或影像学上的堆积来评估

对高血压、牛奶尿病、慢性肾脏疾病、缺血性疾病、肥大等共病应来进行SNP和适当化学疗法

3

设定小鼠胆红素电导率的远距离

一般病征 6u2009mg/dl

风湿热盆风湿热、堆积性风湿热病征 5 mg/dl

4

开始叛胆红素化学疗法

根据假定的并发症选择叛低胆红素化学疗法和起始化学疗法的施打

运用于别嘌呤醇作为一线化学疗法

非布司他化学疗法同时假定缺血性疾病的病征所需审慎

确保病征对显然在开始叛低胆红素化学疗法期间长时间发生的风湿热心脏病有公共卫生措施，有公共卫生风湿热心脏病的行动计划

5

监测小鼠胆红素和硫酸铜胆红素化学疗法以最终远距离

每月监测小鼠胆红素，直到最终远距离

长时间的随访病征显然有助于坚持化学疗法

确保叛胆红素化学疗法充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞内代谢物是 RA 潜在的抗病毒化学疗法必需

长期以来细胞内代谢物依然是生物体学的当中间地带，但在过去的十年当中，我们慢慢地认识到细胞内生物体光能学在恒定致病细胞内机能特别的重要性。2018 年的必要研究课题已经特别强调细胞内代谢物是类风湿病症的潜在化学疗法靶点。

如何通过人体内来调控增生的呢？上面我们来看类风湿病症 (RA) 当中细胞内代谢物恒定基质和致病细胞内的增生全过程，如下图表。己牛奶嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 关节出纤维细胞内由此可知滑膜细胞内的侵入性。通过琥珀酸受体 GPR91 转化成的琥珀酸可借肝细胞内的血管作用于，通过低氧可借系数 1α(HIF1α) 恒定血管内皮细胞系数 (VEGF) 作用于。ACS巨噬细胞内当中灭活牛奶原合出酶嘌呤 3β(GSK3β) 造出了牛奶酵解和硝酸磷酸化减少，免疫细胞作用于减少，肝细胞膜电位减少，肝细胞系统性膜的构出。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项实质性：

出纤维细胞内由此可知滑膜细胞内超牛奶酵解，隐含大量己牛奶嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵入表现型；绕过 HK2 是一种一新化学疗法战略 1

通过琥珀酸受体 GPR91 摄取的琥珀酸可借肝细胞内的血管作用于表现型，通过低氧可借系数 1α细胞内血管内皮细胞系数分泌，造出了迁到、侵入和血管萌发减少 2

在类风湿性病症和静脉疾病当中，牛奶原合出酶嘌呤 3β必需细胞内比如说内质网到肝细胞输送钙，巨噬细胞内的代谢物活动减少 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 患病必要当中病原体组的作用

持续性红斑脱发（SLE）是多器官自身致病疾病的体现，它是由宿主防御必需的极度活化和对最基本的生命组出部分的致病鉴别引起。在 2018 年，胃致病和候选病原体的功能障碍扩展到出为 SLE 患病必要当中最当中间地带的这两项实质性。

这两项实质性：

在脱发易感小鼠和持续性红斑脱发 (SLE) 病征亚群人当中，病原体从小肠移往到肝，显然传动装置干扰素系统性等位基因的隐含和自身致病的产生 1

对核牛奶体 Ro60 的原始微生物共栖同义物来进行致病启动，可使易感个体产生表征自身致病和疾病系统性的自身致病 2

与干燥综合征病征相似，SLE 病征胃菌类人多由此可知性有限；相对之下，这一组病征的口部菌类人组出有极大差异 3

上面是显然引起 SLE 患病的致病生物体必要图表：在身心健康人群人当中，胃阻隔完好，由多种物种组出的胃菌类人处于动态平衡状态。发生微小的持续性红斑脱发 (SLE) 显然与胃菌类人多由此可知性有限和胃阻隔受损有关，从而造出了许多不同的菌类人系统性的致病功能障碍。微生物移往到引流病变和肝可造出了芳基烷烃受体 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 系统性等位基因的隐含减少以及自身致病的产生。以前胃定植构出 B 细胞内库，并且有助于病原体群人物种的平衡和对涉及自身致病患病机理的人类自身外用原的微生物直向同义物的敏感性。曝露于微生物直系同义物可以引来自身致病（例如核牛奶核酸 Ro60）的产生。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻取天然 Wnt 肽来优化化学疗法

Wnt 频率传递必需是目前用于高血压的合出代谢物化学疗法的远距离。2018 年的研究课题推断出了更多关于诱导控制 Wnt 系统性频率传递的数据，有数天然 Wnt 抑制必要和一新合出代谢物频率通路，可以用来抛开当前化学疗法助长的挑战。

这两项实质性：

诱导 Wnt 肽在骨当中的回落，这显然是外用渗出细胞内化学疗法的合出代谢物作用的平台期状况，也显然是外用 Dickkopf 系统性细胞内 1 化学疗法的有限功效的状况 1-2

Wnt1 频率通路显然是一种一新低密度脂细胞内受体系统性细胞内 5 (LRP5) 独立的合出代谢物必需 3

以前视为粘液氨醇-1-磷酸酯是烯丙基系数，现在显然是外用转化成化学疗法的靶点 4

针对经典 Wnt 频率传递的化学疗法助长的挑战有很多：针对低密度脂细胞内受体系统性细胞内 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的外用渗出剂化学疗法的初始施打虽然是合出代谢物的，但可能会引来天然 Wnt 肽的回落，并在后续相同施打的化学疗法当中被可视。随着时间段的推移，这种回落抑制了化学疗法的合出代谢物作用，造出了「化学疗法平台」。2018 年确定了包含 Wnt 频率转导和粘液氨醇-1-磷酸酯频率必需在内的合出（或半合出）频率必需。这些必需否受到天然 Wnt 肽回落的限制尚不清楚。攻取 Wnt 肽回落的其他法则是绕过多种肽或引入无化学疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-抑制 JAK 肽时代的到来

Janus 嘌呤（JAK）肽（jakinibs）通过大量细胞内系数抗病毒下游频率传递，可直接化学疗法自身致病性疾病和风湿性疾病。现在已经研发出一新 JAK 肽，可以抑制抑制个体 JAK 细胞内必需，拥有更窄细胞内系数谱，但这些肽与现有药物相对如何？

这两项实质性：

Filgotinib 是一种 JAK1 抑制肽，在银屑病病症的化学疗法当中显著，且没有人前所未见的稳定性问题 1

继发类外用炎药无效的强直性脊柱炎病征使用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明抑制 JAK1-upadacitinib 在 RA 当中的直接性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇